Las miocardiopatías son patologías muy heterogéneas asociadas a muerte súbita en jóvenes, cuyo diagnóstico y pronóstico son difíciles de establecer. El estudio genético puede ser una herramienta importante para el abordaje de estos pacientes y sus familias. Son generalmente patologías monogénicas, con penetrancia incompleta y expresividad clínica variable. Múltiples causas genéticas subyacen a la misma patología y un mismo gen puede estar asociado con fenotipos diferentes. La tecnología disponible en la actualidad permite analizar todos los genes importantes para cada fenotipo, con costos y tiempos de entrega de los resultados muy razonables. La rentabilidad del estudio genético depende de cada patología y de la probabilidad pretest de cada paciente particular. La interpretación de un estudio genético es una tarea compleja y un aspecto limitante para una correcta implementación clínica. Depende de múltiples variables y deberá ser realizado por equipos multidisciplinares con experiencia clínica en las patologías y los genes asociados. Un estudio genético positivo aportará mucha información diagnóstica y pronóstica para el paciente y su familia. Esto permitirá hacer recomendaciones en el estilo de vida, seleccionar tratamientos específicos para determinadas patologías, y decidir con más precisión el momento oportuno para implementar técnicas preventivas invasivas. Está demostrado que el screening genético en cascada luego de un resultado positivo es una estrategia costo-efectiva, que permite grandes ahorros en seguimientos clínicos innecesarios para focalizar los recursos en individuos genéticamente predispuestos.
Introducción
Las miocardiopatías son un grupo de enfermedades del miocardio, con características comunes y un abordaje clínico particular. Entre las principales miocardiopatías encontramos1:
- – Miocardiopatía hipertrófica (MCH).
- – Miocardiopatía dilatada (MCD).
- – Miocardiopatía arritmogénica (MCA).
- – Miocardiopatía restrictiva (MCR).
- – Miocardiopatía no compactada (MCNC).
Este grupo de patologías explica una proporción importante de las muertes súbitas en individuos menores de 35 años de edad2,3. Son clínicamente muy heterogéneas, lo que dificulta el diagnóstico, principalmente en etapas incipientes, y representan un desafío para la estratificación de riesgo4. Tienen una base genética que se traduce en la importancia de realizar una evaluación familiar en busca de otros afectados y posiciona el estudio genético como una prueba complementaria relevante5.
Gracias a los últimos avances en los métodos de secuenciación del ácido desoxirribonucleico (ADN), los estudios genéticos se han hecho más accesibles y han demostrado gran utilidad en el diagnóstico, manejo clínico y estratificación pronóstica de las miocardiopatías. Tanto es así, que la mayoría de las guías internacionales y consensos de expertos incluyen esta herramienta entre sus recomendaciones. Abordaremos la utilidad clínica práctica del estudio genético en las miocardiopatías.
Conceptos básicos para la aplicación de la genética en las miocardiopatías
Las miocardiopatías son generalmente enfermedades monogénicas, donde la presencia de una mutación puede ser causa necesaria y suficiente para el desarrollo del fenotipo. Es importante aclarar algunos conceptos básicos relacionados con la genética de las miocardiopatías que facilitarán la interpretación y aplicación de los resultados de este estudio complementario en la práctica clínica.
Patrón de herencia: es la forma en la que se transmite la mutación o variante genética entre los integrantes de una familia. La mayor parte de las miocardiopatías siguen un patrón autosómico dominante, esto significa que la presencia de la mutación en uno de los alelos del gen es suficiente para desencadenar la enfermedad. Además, las mutaciones afectan a genes de los cromosomas somáticos (autosomas), que pueden transmitirse desde/hacia hombres y mujeres indistintamente, con una probabilidad del 50% en cada gestación. En algunos casos, los genes involucrados están en el cromosoma X y las mutaciones siguen un patrón de herencia particular (ligado a X), donde tanto mujeres como hombres pueden transmitirlo (estos últimos solo a sus hijas), y los hombres portadores suelen desarrollar la enfermedad en forma más precoz o severa que las mujeres. En una minoría el patrón de herencia es autosómico recesivo, siendo necesaria la presencia de ambos alelos del gen mutados para el desarrollo del fenotipo (homocigotos o heterocigotos compuestos); los progenitores que solo tienen un alelo mutado están libres de enfermedad (la consanguinidad en la familia facilita este tipo de patologías).
Heterogeneidad genética: significa que cada enfermedad está causada por un número variable de mutaciones en genes diferentes. En algunos casos esta heterogeneidad es muy grande, como ocurre en la MCD donde se han descrito más de 100 genes relacionados. El gran avance reciente en las tecnologías de secuenciación permite realizar estudios mediante paneles que incluyan todos estos genes6.
Heterogeneidad fenotípica: este concepto hace referencia a que mutaciones en un mismo gen (o incluso la misma mutación) pueden estar relacionadas con fenotipos diferentes. Por ejemplo, las mutaciones en el gen MYH7 (codifica la beta-miosina cardíaca) son una de las causas principales de la MCH, pero también se han relacionado con la MCD, la MCNC y la MCR7.
Penetrancia: representa la proporción de portadores de una mutación que han desarrollado el fenotipo a una determinada edad. En las miocardiopatías la penetrancia es incompleta en casi todos los casos y habitualmente aumenta con la edad. Este concepto es importante a la hora del asesoramiento genético familiar, ya que el ser portador de una mutación no significa que inexorablemente se vaya a desarrollar la enfermedad8.
Expresividad: mientras que la penetrancia es una variable dicotómica (se desarrolla o no el fenotipo), la expresividad es un fenómeno continuo y que hace referencia al grado de severidad de las manifestaciones clínicas. También es muy variable en las miocardiopatías y puede depender de múltiples factores modificadores, ya sea ambientales o genéticos. De esta forma, es relativamente común que, dentro de una misma familia, los portadores de una determinada mutación expresen grados variables de afectación clínica, desde individuos con alteraciones sutiles o fenotipos borderline hasta sujetos con patologías severas y precoces9.
Cosegregación: hace referencia a la comparación de los resultados del estudio clínico y genético en los integrantes de una familia. Permite asegurarse que una determinada variante genética es la causa de la enfermedad, especialmente cuando la información previa disponible no es suficiente para definirlo. La cosegregación se cumple cuando todos los familiares clínicamente afectados son portadores de la mutación y los no portadores están sanos. La excepción a esta regla son aquellos casos o familias donde hay más de una mutación causal. Por esta última razón, y para no descartar variantes genéticas relevantes durante el estudio de cosegregación, resulta muy importante la correcta selección del individuo por el que comenzar el estudio genético en la familia.
Palabras clave: Miocardiopatías; Muerte súbita